Le rôle de Raptor* dans la régulation induite par la charge mécanique de la signalisation mTOR**, de la synthèse protéique et de l'hypertrophie du muscle squelettique.
INTRODUCTION
Malgré le rôle bien établi que les charges mécaniques jouent dans le contrôle de la masse musculaire, notre compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les charges mécaniques induisent des altérations de la masse musculaire reste mal définie. Néanmoins, des progrès sont en cours. Par exemple, les travaux de nombreux laboratoires ont montré que la signalisation via un mécanisme sensible à la rapamycine joue un rôle central dans les voies par lesquelles les charges mécaniques induisent une réponse hypertrophique. De plus, il a été démontré qu'une sérine / thréonine kinase appelée cible mécaniste (ou mammifère) de la rapamycine (mTOR) est l'élément sensible à la rapamycine qui confère une hypertrophie induite par la charge mécanique, et que le rôle de mTOR dans ce processus nécessite son activité kinase. En d'autres termes, un corpus de preuves solide indique que l'hypertrophie induite par la charge mécanique nécessite un ensemble d'événements de signalisations dépendants de la rapamycine et dépendant de mTOR.
mTOR peut être trouvé sous au moins deux complexes de signalisations multiprotéinés appelés mTORC1 et mTORC2. Le composant déterminant de mTORC1 est une protéine appelée raptor, tandis que le composant déterminant de mTORC2 est une protéine appelée rictor. Des études antérieures ont montré qu'un sous-ensemble d'événements de signalisations dépendants de mTORC1, mais non dépendants de mTORC2, est très sensible à l'inhibition par la rapamycine. Pour cette raison, il a été largement admis que mTORC1 est responsable des événements de signalisations dépendants de RSmTOR (sensible à la rapamycine et mTOR dépendant) qui contrôlent l'hypertrophie induite par la charge mécanique. Cependant, de plus en plus d'éléments de preuve ont soulevé des préoccupations concernant cette hypothèse. Par exemple, l’administration de rapamycine et l’inactivation de mTOR peuvent puissamment inhiber la traduction de certains ARNms, mais l’inactivation du raptor / mTORC1 n’altère que légèrement la traduction de ces ARNms. Enfin, il a été montré que, même en l'absence de raptor, mTOR peut toujours induire des modifications de la phosphorylation des substrats classiques de mTORC1 et que cet effet subit une médiation par un mécanisme sensible à la rapamycine.
Malgré le rôle bien établi que les charges mécaniques jouent dans le contrôle de la masse musculaire, notre compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les charges mécaniques induisent des altérations de la masse musculaire reste mal définie. Néanmoins, des progrès sont en cours. Par exemple, les travaux de nombreux laboratoires ont montré que la signalisation via un mécanisme sensible à la rapamycine joue un rôle central dans les voies par lesquelles les charges mécaniques induisent une réponse hypertrophique. De plus, il a été démontré qu'une sérine / thréonine kinase appelée cible mécaniste (ou mammifère) de la rapamycine (mTOR) est l'élément sensible à la rapamycine qui confère une hypertrophie induite par la charge mécanique, et que le rôle de mTOR dans ce processus nécessite son activité kinase. En d'autres termes, un corpus de preuves solide indique que l'hypertrophie induite par la charge mécanique nécessite un ensemble d'événements de signalisations dépendants de la rapamycine et dépendant de mTOR.
mTOR peut être trouvé sous au moins deux complexes de signalisations multiprotéinés appelés mTORC1 et mTORC2. Le composant déterminant de mTORC1 est une protéine appelée raptor, tandis que le composant déterminant de mTORC2 est une protéine appelée rictor. Des études antérieures ont montré qu'un sous-ensemble d'événements de signalisations dépendants de mTORC1, mais non dépendants de mTORC2, est très sensible à l'inhibition par la rapamycine. Pour cette raison, il a été largement admis que mTORC1 est responsable des événements de signalisations dépendants de RSmTOR (sensible à la rapamycine et mTOR dépendant) qui contrôlent l'hypertrophie induite par la charge mécanique. Cependant, de plus en plus d'éléments de preuve ont soulevé des préoccupations concernant cette hypothèse. Par exemple, l’administration de rapamycine et l’inactivation de mTOR peuvent puissamment inhiber la traduction de certains ARNms, mais l’inactivation du raptor / mTORC1 n’altère que légèrement la traduction de ces ARNms. Enfin, il a été montré que, même en l'absence de raptor, mTOR peut toujours induire des modifications de la phosphorylation des substrats classiques de mTORC1 et que cet effet subit une médiation par un mécanisme sensible à la rapamycine.
OBJECTIF :
Dans le but de déterminer si raptor / mTORC1 est nécessaire pour l'hypertrophie induite par la charge mécanique, Bentzinger et al. ont réalisé une étude avec des souris RAmKO (souris dont on a inactivé raptor) âgées de 90 jours, dans lesquelles les muscles plantaires de ces souris ont été soumis à une surcharge mécanique par ablation chirurgicale des muscles synergistes. Les résultats ont montré que, contrairement aux muscles des souris de contrôle, les muscles des souris RAmKO ne subissaient pas de réponse hypertrophique. Il a donc été conclu que raptor / mTORC1 était nécessaire pour l'hypertrophie induite par la charge mécanique. Cependant, l'interprétation des résultats de cette étude est confondue avec un certain nombre de traits inhérents aux souris RAmKO. Par exemple, les muscles squelettiques de souris RAmKO âgées de 90 jours présentent une réduction significative du contenu mitochondrial ainsi que de nombreux signes de dystrophie, notamment une diminution de la masse et de la taille de la fibre et une augmentation du nombre de noyaux situés au centre.
L'absence de réponse hypertrophique dans les muscles des souris RAmKO pourrait simplement être due au fait que les muscles des animaux n’étaient pas soumis à une surcharge mécanique suffisante pour induire une réponse hypertrophique. En raison de cette limitation et des autres traits inhérents aux souris RAmKO, le rôle du raptor / mTORC1 dans l'hypertrophie induite par la charge mécanique reste incertain.
Dans cette étude, nous avons tenté de mettre en avant les limitations des souris RAmKO en créant des souris spécifiques et inductibles au muscle squelettique. Nous avons ensuite utilisé ces souris, ainsi que divers modèles de charge mécanique, pour déterminer si raptor / mTORC1 était responsable des événements de signalisations dépendants de RSmTOR induits par des stimuli mécaniques et, finalement, si raptor / mTORC1 était nécessaire à l’hypertrophie induite par la charge mécanique.
Dans le but de déterminer si raptor / mTORC1 est nécessaire pour l'hypertrophie induite par la charge mécanique, Bentzinger et al. ont réalisé une étude avec des souris RAmKO (souris dont on a inactivé raptor) âgées de 90 jours, dans lesquelles les muscles plantaires de ces souris ont été soumis à une surcharge mécanique par ablation chirurgicale des muscles synergistes. Les résultats ont montré que, contrairement aux muscles des souris de contrôle, les muscles des souris RAmKO ne subissaient pas de réponse hypertrophique. Il a donc été conclu que raptor / mTORC1 était nécessaire pour l'hypertrophie induite par la charge mécanique. Cependant, l'interprétation des résultats de cette étude est confondue avec un certain nombre de traits inhérents aux souris RAmKO. Par exemple, les muscles squelettiques de souris RAmKO âgées de 90 jours présentent une réduction significative du contenu mitochondrial ainsi que de nombreux signes de dystrophie, notamment une diminution de la masse et de la taille de la fibre et une augmentation du nombre de noyaux situés au centre.
L'absence de réponse hypertrophique dans les muscles des souris RAmKO pourrait simplement être due au fait que les muscles des animaux n’étaient pas soumis à une surcharge mécanique suffisante pour induire une réponse hypertrophique. En raison de cette limitation et des autres traits inhérents aux souris RAmKO, le rôle du raptor / mTORC1 dans l'hypertrophie induite par la charge mécanique reste incertain.
Dans cette étude, nous avons tenté de mettre en avant les limitations des souris RAmKO en créant des souris spécifiques et inductibles au muscle squelettique. Nous avons ensuite utilisé ces souris, ainsi que divers modèles de charge mécanique, pour déterminer si raptor / mTORC1 était responsable des événements de signalisations dépendants de RSmTOR induits par des stimuli mécaniques et, finalement, si raptor / mTORC1 était nécessaire à l’hypertrophie induite par la charge mécanique.
METHODE :
Des croisements ont été réalisé jusqu'à l'obtention de souris homozygotes pour le raptor floxé et hémizygotes pour les allèles HSA-MCM (iRAmKO +). Les souris mâles homozygotes pour le rapace floxé, mais ne contenant pas l'allèle HSA-MCM, ont été utilisées comme témoin (iRAmKO-). Les procédures expérimentales ont été effectuées sur des souris mâles âgées de 6 à 12 semaines. Les souris subissent des injections de Tamoxifène, de rapamycine et de puromycine.
Les souris iRAmKO + et les souris témoins (iRAmKO2) ont été hébergées individuellement dans des cages contenant une roue mobile munie d'un compteur-interrupteur magnétique. L’activité de la roue a ensuite été mesurée en continu pendant les cinq jours suivants avec le logiciel Vital View (Mini-Mitter Company, Bend, Oregon, États-Unis) et les données résultantes ont été utilisées pour calculer la distance volontaire moyenne parcourue par jour. Les souris ont également été amené a effectué des contractions d’intensité maximale du muscle tibial antérieur, grâce à des procédés expérimentaux.
Après le protocole de charge mécanique expérimental, les muscles tibial antérieurs (TA) sont prélevés chirurgicalement, conservé dans du nitrogène liquide, puis subissent des analyses de western blot, du type de fibre musculaire et de l’aire de section transversale.
Des croisements ont été réalisé jusqu'à l'obtention de souris homozygotes pour le raptor floxé et hémizygotes pour les allèles HSA-MCM (iRAmKO +). Les souris mâles homozygotes pour le rapace floxé, mais ne contenant pas l'allèle HSA-MCM, ont été utilisées comme témoin (iRAmKO-). Les procédures expérimentales ont été effectuées sur des souris mâles âgées de 6 à 12 semaines. Les souris subissent des injections de Tamoxifène, de rapamycine et de puromycine.
Les souris iRAmKO + et les souris témoins (iRAmKO2) ont été hébergées individuellement dans des cages contenant une roue mobile munie d'un compteur-interrupteur magnétique. L’activité de la roue a ensuite été mesurée en continu pendant les cinq jours suivants avec le logiciel Vital View (Mini-Mitter Company, Bend, Oregon, États-Unis) et les données résultantes ont été utilisées pour calculer la distance volontaire moyenne parcourue par jour. Les souris ont également été amené a effectué des contractions d’intensité maximale du muscle tibial antérieur, grâce à des procédés expérimentaux.
Après le protocole de charge mécanique expérimental, les muscles tibial antérieurs (TA) sont prélevés chirurgicalement, conservé dans du nitrogène liquide, puis subissent des analyses de western blot, du type de fibre musculaire et de l’aire de section transversale.
RESULTATS :
Les muscles TA ont été prélevés 7, 14 et 21 jours après le dosage du tamoxifène. Les résultats ont montré qu’en moins de 7 jours, une réduction significative des taux de protéines de raptor et de mTOR (c’est-à-dire mTORC1) pouvait être détectée dans les muscles de souris iRAmKO +, et que cette réduction atteignait un maximum 14 à 21 jours après le dosage du tamoxifène.
Pour déterminer si l’inactivation de raptor était spécifique au muscle squelettique, nous avons mesuré les niveaux de protéines de raptor dans divers tissus, notamment les muscles soléaires, le cerveau, le cœur et le foie. Les résultats de ces mesures ont révélé que l'inactivation de raptor ne pouvait être détectée que dans les muscles squelettiques.
L'activité volontaire quotidienne et l'apparence physique générale des souris iRAmKO + ne pouvaient pas être distinguées de celles des d'iRAmKO- (témoin), 21 jours après l'administration du tamoxifène.
Fait intéressant, nous avons constaté que l’inactivation de raptor a conduit à une augmentation transitoire de la taille des fibres des muscles stimulés. Plus important encore, la myoténectomie (protocole expérimental) a entraîné une réponse hypertrophique progressive des muscles de souris iRAmKO-, la réponse hypertrophique la plus importante se produisant dans les fibres de type IIa (augmentation de 58% après 14 jours) et la plus faible augmentation (27%) dans les fibres de type IIb, et aucune de ces réponses hypertrophiques ont été observés dans les muscles de souris iRAmKO +. Ces résultats indiquent que raptor / mTORC1 est nécessaire pour l'hypertrophie induite par la surcharge mécanique.
Les muscles TA ont été prélevés 7, 14 et 21 jours après le dosage du tamoxifène. Les résultats ont montré qu’en moins de 7 jours, une réduction significative des taux de protéines de raptor et de mTOR (c’est-à-dire mTORC1) pouvait être détectée dans les muscles de souris iRAmKO +, et que cette réduction atteignait un maximum 14 à 21 jours après le dosage du tamoxifène.
Pour déterminer si l’inactivation de raptor était spécifique au muscle squelettique, nous avons mesuré les niveaux de protéines de raptor dans divers tissus, notamment les muscles soléaires, le cerveau, le cœur et le foie. Les résultats de ces mesures ont révélé que l'inactivation de raptor ne pouvait être détectée que dans les muscles squelettiques.
L'activité volontaire quotidienne et l'apparence physique générale des souris iRAmKO + ne pouvaient pas être distinguées de celles des d'iRAmKO- (témoin), 21 jours après l'administration du tamoxifène.
Fait intéressant, nous avons constaté que l’inactivation de raptor a conduit à une augmentation transitoire de la taille des fibres des muscles stimulés. Plus important encore, la myoténectomie (protocole expérimental) a entraîné une réponse hypertrophique progressive des muscles de souris iRAmKO-, la réponse hypertrophique la plus importante se produisant dans les fibres de type IIa (augmentation de 58% après 14 jours) et la plus faible augmentation (27%) dans les fibres de type IIb, et aucune de ces réponses hypertrophiques ont été observés dans les muscles de souris iRAmKO +. Ces résultats indiquent que raptor / mTORC1 est nécessaire pour l'hypertrophie induite par la surcharge mécanique.
Étonnamment, les résultats ont révélé que, tout comme les muscles des souris témoins, les muscles des souris iRAmKO + présentaient une augmentation importante du taux de synthèse des protéines.
CONCLUSION
Dans cette étude, nous avons créé des souris avec inactivation de raptor inductibles, spécifiques du muscle squelettique, afin d'éliminer la signalisation par mTORC1. Grâce à ces souris, nous avons pu démontrer directement que les stimuli mécaniques peuvent activer la signalisation par mTORC1 et que mTORC1 est nécessaire pour l’hypertrophie induite par charge mécanique. De manière surprenante, cependant, nous avons également obtenu de multiples sources de données indiquant que mTORC1 n'est pas nécessaire pour une augmentation du taux de synthèse des protéines induite par la charge mécanique. Cette observation met en évidence une lacune importante dans notre compréhension de la façon dont les charges mécaniques induisent l'hypertrophie et montre que des mécanismes supplémentaires dépendant de mTORC1 jouent un rôle critique dans ce processus.
Dans cette étude, nous avons créé des souris avec inactivation de raptor inductibles, spécifiques du muscle squelettique, afin d'éliminer la signalisation par mTORC1. Grâce à ces souris, nous avons pu démontrer directement que les stimuli mécaniques peuvent activer la signalisation par mTORC1 et que mTORC1 est nécessaire pour l’hypertrophie induite par charge mécanique. De manière surprenante, cependant, nous avons également obtenu de multiples sources de données indiquant que mTORC1 n'est pas nécessaire pour une augmentation du taux de synthèse des protéines induite par la charge mécanique. Cette observation met en évidence une lacune importante dans notre compréhension de la façon dont les charges mécaniques induisent l'hypertrophie et montre que des mécanismes supplémentaires dépendant de mTORC1 jouent un rôle critique dans ce processus.
Article original :
Jae-Sung You, Rachel M. McNally, Brittany L. Jacobs, Rachel E. Privett, David M. Gundermann, Kuan-Hung Lin, Nate D. Steinert, Craig A. Goodman, and Troy A. Hornberger. The role of raptor in the mechanical load-induced regulation of mTOR signaling, protein synthesis, and skeletal muscle hypertrophy. December 04, 2018. The FASEB Journal doi: 10.1096/fj.201801653RR
Jae-Sung You, Rachel M. McNally, Brittany L. Jacobs, Rachel E. Privett, David M. Gundermann, Kuan-Hung Lin, Nate D. Steinert, Craig A. Goodman, and Troy A. Hornberger. The role of raptor in the mechanical load-induced regulation of mTOR signaling, protein synthesis, and skeletal muscle hypertrophy. December 04, 2018. The FASEB Journal doi: 10.1096/fj.201801653RR
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