Deux loci génétiques associés aux blessures du ligament collatéral médial
Un locus (pluriel : loci) est l’emplacement d’un gène sur un chromosome
Introduction
Le ligament collatéral médial (LCM) du genou fonctionne comme un stabilisateur du valgus. Les lésions de ce ligament sont fréquentes, particulièrement dans la population sportive de compétition. Dans une étude de l’United States Military Academy, le taux d’incidence de lésion isolée du LCM, quelque soit le grade, est de 7.27 pour 1000 personnes par an. Les entorses du LCM sont typiquement causées par un valgus ou une rotation externe forcée du tibia. On retrouve cette lésion fréquemment dans les sports comme la lutte, le hockey, le judo ou encore le rugby.
Bien que des facteurs environnementaux jouent un rôle dominant dans l’entorse du LCM, comme la participation à des sports nécessitant des changements de direction vifs, une question sans réponse est de savoir s’il peut y avoir des différences génétiques parmi les sportifs qui affecteraient les risques inhérents à une entorse du LCM. À ce jour, il n’y a eu aucune étude sur les facteurs génétiques pour les lésions du LCM. Pour commencer à répondre à cette question, les auteurs effectuent une étude d’association génétique pour les lésions du LCM.
Méthode
Un examen d’association de génome entier est réalisé en utilisant les données du « Research Program in Genes, Environment and Health » (RPGEH). Les auteurs identifient les individus ayant souffert d’une entorse ou d’une rupture de LCM à partir d’une cohorte de 102 503 patients. Les données concernant les patients de l’étude sont regroupées dans le tableau 1 :
Introduction
Le ligament collatéral médial (LCM) du genou fonctionne comme un stabilisateur du valgus. Les lésions de ce ligament sont fréquentes, particulièrement dans la population sportive de compétition. Dans une étude de l’United States Military Academy, le taux d’incidence de lésion isolée du LCM, quelque soit le grade, est de 7.27 pour 1000 personnes par an. Les entorses du LCM sont typiquement causées par un valgus ou une rotation externe forcée du tibia. On retrouve cette lésion fréquemment dans les sports comme la lutte, le hockey, le judo ou encore le rugby.
Bien que des facteurs environnementaux jouent un rôle dominant dans l’entorse du LCM, comme la participation à des sports nécessitant des changements de direction vifs, une question sans réponse est de savoir s’il peut y avoir des différences génétiques parmi les sportifs qui affecteraient les risques inhérents à une entorse du LCM. À ce jour, il n’y a eu aucune étude sur les facteurs génétiques pour les lésions du LCM. Pour commencer à répondre à cette question, les auteurs effectuent une étude d’association génétique pour les lésions du LCM.
Méthode
Un examen d’association de génome entier est réalisé en utilisant les données du « Research Program in Genes, Environment and Health » (RPGEH). Les auteurs identifient les individus ayant souffert d’une entorse ou d’une rupture de LCM à partir d’une cohorte de 102 503 patients. Les données concernant les patients de l’étude sont regroupées dans le tableau 1 :
La population est diversifiée au niveau de genre et des ethnies. Les participants sont ensuite génotypés sur environ 650 000 polymorphismes nucléotidique (SNPs). Les SNPs (pour single nucleotide polymorphisms) sont les types de variations génétiques les plus communes parmi une population. Chaque SNP représente une différence au sein d’un unique bloc de construction de l’ADN, appelé les nucléotides. Par exemple, un SNP peut remplacer le nucléotide cytosine (C) avec le nucléotide thymine (T).
Les associations de SNP sont testées avec les lésions du LCM, avec un modèle de régression logistique, utilisant le décompte des allèles pour catégoriser et attribuer les SNPs dans un modèle génétique additionnel, pour chaque ethnie. Le modèle est ajusté pour le genre, l’âge, la participation au programme du RPGEH, et l’ethnie.
Résultat
La population présente 1572 cas de lésions rapportées du LCM, soit une prévalence de 1.5%. La participation à une activité sportive n’a pas été incluse dans les bases de données, et par conséquent les auteurs n’ont pas pu déterminer le taux d’incidence pour un éventuel sous-groupe de sujets sportifs.
Deux loci indépendants ont montré une association entre génome entier et lésion du LCM. Le premier locus contient le SNP rs80351309 sur le chromosome 4 et le second contient le rs6083471 et le rs79027201 sur le chromosome 20. Les deux SNPs du chromosome étant proche l’un de l’autre (15kb), il représente une association, à laquelle les auteurs se réfèrent comme rs6083471.
Pour rs80351309, la fréquence de l’allèle à risque (T) se situe entre 1.1% chez les contrôles Européens et 1.5% chez les contrôles Africains. Le taux global de possibilité allélique est de 2.12, indiquant que ce SNP modérément rare a également un effect size modéré. Les individus qui ont une copie de l’allèle à risque pour le rs80351309 (T/C) ont une augmentation de risque de 2.06 de lésion du LCM comparé aux individus sans allèle à risque (C/C)
Pour rs6083471, la fréquence de l’allèle à risque (C) se situe entre 4.3% chez les contrôles Européens et 3.1% chez les contrôles Latino-Américains. Le taux global de possibilité allélique est de 1.57. Les individus qui ont une copie de l’allèle à risque pour le rs80351309 (C/T) ont une augmentation de risque de 1.60 de lésion du LCM comparé aux individus sans allèle à risque (T/T). Les individus avec les 2 allèles à risque (C/C) ont une augmentation de risque de 1.84 de lésion du LCM comparé aux individus sans allèle à risque (T/T).
Les associations de SNP sont testées avec les lésions du LCM, avec un modèle de régression logistique, utilisant le décompte des allèles pour catégoriser et attribuer les SNPs dans un modèle génétique additionnel, pour chaque ethnie. Le modèle est ajusté pour le genre, l’âge, la participation au programme du RPGEH, et l’ethnie.
Résultat
La population présente 1572 cas de lésions rapportées du LCM, soit une prévalence de 1.5%. La participation à une activité sportive n’a pas été incluse dans les bases de données, et par conséquent les auteurs n’ont pas pu déterminer le taux d’incidence pour un éventuel sous-groupe de sujets sportifs.
Deux loci indépendants ont montré une association entre génome entier et lésion du LCM. Le premier locus contient le SNP rs80351309 sur le chromosome 4 et le second contient le rs6083471 et le rs79027201 sur le chromosome 20. Les deux SNPs du chromosome étant proche l’un de l’autre (15kb), il représente une association, à laquelle les auteurs se réfèrent comme rs6083471.
Pour rs80351309, la fréquence de l’allèle à risque (T) se situe entre 1.1% chez les contrôles Européens et 1.5% chez les contrôles Africains. Le taux global de possibilité allélique est de 2.12, indiquant que ce SNP modérément rare a également un effect size modéré. Les individus qui ont une copie de l’allèle à risque pour le rs80351309 (T/C) ont une augmentation de risque de 2.06 de lésion du LCM comparé aux individus sans allèle à risque (C/C)
Pour rs6083471, la fréquence de l’allèle à risque (C) se situe entre 4.3% chez les contrôles Européens et 3.1% chez les contrôles Latino-Américains. Le taux global de possibilité allélique est de 1.57. Les individus qui ont une copie de l’allèle à risque pour le rs80351309 (C/T) ont une augmentation de risque de 1.60 de lésion du LCM comparé aux individus sans allèle à risque (T/T). Les individus avec les 2 allèles à risque (C/C) ont une augmentation de risque de 1.84 de lésion du LCM comparé aux individus sans allèle à risque (T/T).
Conclusion
Alors que très peu de choses étaient précédemment connues à propos de l’influence des différences génétiques sur le risque de lésion du LCM, les nouvelles informations émanant de cette étude tiennent leur promesse dans l’amélioration de la compréhension fondamentale et la prévention de cette lésion. En ayant eu accès à des données génotypiques à grande échelle, il a été permis de trouver les premières preuves d’un facteur génétique affectant les lésions du LCM. Le calcul de puissance indique qu’une cohorte de cette taille aurait environ 83% de chance de détecter un SNP avec une association de lésion du LCM. Le SNP rs80351309 sur le chromosome 4 et le rs6083471 sur le chromosome 20 montrent une association avec les lésions du LCM de façon significative. Ces résultats devraient être répliqués dans une population indépendante dans les futures études.
Article original : Andrew K. Roos1, Andy L. Avins2, Marwa A. Ahmed3, John P. Kleimeyer4, Thomas R. Roos1, Michael Fredericson4, John P.A. Ioannidis5, Jason L. Dragoo4, Stuart Kim. Two Genetic Loci associated with Medial Collateral Ligament Injury. DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0043-104853 Published online: 8.5.2017 Int J Sports Med 2017; 38: 501–507
Référence :
Alors que très peu de choses étaient précédemment connues à propos de l’influence des différences génétiques sur le risque de lésion du LCM, les nouvelles informations émanant de cette étude tiennent leur promesse dans l’amélioration de la compréhension fondamentale et la prévention de cette lésion. En ayant eu accès à des données génotypiques à grande échelle, il a été permis de trouver les premières preuves d’un facteur génétique affectant les lésions du LCM. Le calcul de puissance indique qu’une cohorte de cette taille aurait environ 83% de chance de détecter un SNP avec une association de lésion du LCM. Le SNP rs80351309 sur le chromosome 4 et le rs6083471 sur le chromosome 20 montrent une association avec les lésions du LCM de façon significative. Ces résultats devraient être répliqués dans une population indépendante dans les futures études.
Article original : Andrew K. Roos1, Andy L. Avins2, Marwa A. Ahmed3, John P. Kleimeyer4, Thomas R. Roos1, Michael Fredericson4, John P.A. Ioannidis5, Jason L. Dragoo4, Stuart Kim. Two Genetic Loci associated with Medial Collateral Ligament Injury. DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0043-104853 Published online: 8.5.2017 Int J Sports Med 2017; 38: 501–507
Référence :
- [1] Boyle AP, Hong EL, Hariharan M, Cheng Y, Schaub MA, Kasowski M, Karczewski KJ, Park J, Hitz BC, Weng S, Cherry JM, Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB. Genome Res 2012; 22: 1790–1797
- [2] Chang CC, Chow CC, Tellier LC, Vattikuti S, Purcell SM, Lee JJ. Second-generation PLINK: Rising to the challenge of larger and richer datasets. GigaScience 2015; 4: 7
- [3] Cochran WG. The combination of estimates from di erent experi- ments. Biometrics 1954; 10: 101–129
- [4] Consortium EP. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 2012; 489: 57–74
- [5] Consortium GT. Human genomics. The Genotype-Tissue Expression (GTEx) pilot analysis: Multitissue gene regulation in humans. Science 2015; 348: 648–660
- [6] Devlin B, Roeder K. Genomic control for association studies. Biometrics 1999; 55: 997–1004
- [7] Harriss DJ, Atkinson G. Ethical Standards in Sport and Exercise Science Research: 2016 Update. Int J Sports Med 2015; 36: 1121–1124
- [8] Higgins JPT, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsist- ency in meta-analyses. Br Med J (Clin Res Ed) 2003; 327: 557–560
- [9] Ho mann TJ, Kvale MN, Hesselson SE, Zhan Y, Aquino C, Cao Y, Cawley S, Chung E, Connell S, Eshragh J, Ewing M, Gollub J, Henderson M, Hubbell E, Iribarren C, Kaufman J, Lao RZ, Lu Y, Ludwig D, Mathauda GK, McGuire W, Mei G, Miles S, Purdy MM, Quesenberry C, Ranatunga D, Rowell S, Sadler M, Shapero MH, Shen L, Shenoy TR, Smethurst D, Van den Eeden SK, Walter L, Wan E, Wearley R, Webster T, Wen CC, Weng L, Whitmer RA, Williams A, Wong SC, Zau C, Finn A, Schaefer C, Kwok PY, Risch N. Next generation genome-wide association tool: Design and coverage of a high-throughput European-optimized SNP array. Genomics 2011; 98: 79–89
- [10] Ho mann TJ, Zhan Y, Kvale MN, Hesselson SE, Gollub J, Iribarren C, Lu Y, Mei G, Purdy MM, Quesenberry C, Rowell S, Shapero MH, Smethurst D, Somkin CP, Van den Eeden SK, Walter L, Webster T, Whitmer RA, Finn A, Schaefer C, Kwok P-Y, Risch N. Design and coverage of high throughput genotyping arrays optimized for individuals of East Asian, African American, and Latino race/ethnicity using imputation and a novel hybrid SNP selection algorithm. Genomics 2011; 98: 422–430
- [11] Howie B, Fuchsberger C, Stephens M, Marchini J, Abecasis GR. Fast and accurate genotype imputation in genome-wide association studies through pre-phasing. Nat Genet 2012; 44: 955–959
- [12] Howie B, Marchini J, Stephens M. Genotype imputation with thousands of genomes. G3 2011; 1: 457–470
- [13] Howie BN, Donnelly P, Marchini J. A exible and accurate genotype imputation method for the next generation of genome-wide association studies. PLoS Genet 2009; 5: e1000529
- [14] Ioannidis JPA, Patsopoulos NA, Evangelou E. Heterogeneity in meta-analyses of genome-wide association investigations. PloS One 2007; 2: e841
- [15] Jorgenson E, Makki N, Shen L, Chen DC, Tian C, Eckalbar WL, Hinds D, Ahituv N, Avins A. A genome-wide association study identi es four novel susceptibility loci underlying inguinal hernia. Nat Commun 2015; 6: 10130
- [16] Koehle MS, Lloyd-Smith R, Taunton JE. Alpine ski injuries and their prevention. Sports Med 2002; 32: 785–793
- [17] Lorentzon R, Wedren H, Pietila T. Incidence, nature, and causes of ice hockey injuries. A three-year prospective study of a Swedish elite ice hockey team. Am J Sports Med 1988; 16: 392–396
- [18] Najibi S, Albright JP. The use of knee braces, part 1: Prophylactic knee braces in contact sports. Am J Sports Med 2005; 33: 602–611
- [19] Paulos LE, France EP, Rosenberg TD, Jayaraman G, Abbott PJ, Jaen J. The biomechanics of lateral knee bracing. Part I: Response of the valgus restraints to loading. Am J Sports Med 1987; 15: 419–429
- [20] Peterson L, Junge A, Chomiak J, Graf-Baumann T, Dvorak J. Incidence of football injuries and complaints in di erent age groups and skill-level groups. Am J Sports Med 2000; 28: S51–S57
- [21] Phisitkul P, James SL, Wolf BR, Amendola A, Schein A, Matcuk G, Patel D, Gottsegen CJ, Hartshorn T, Forrester D, White E. MCL injuries of the knee: current concepts review. Iowa Orthop J 2006; 26: 77–90
- [22] Pruim RJ, Welch RP, Sanna S, Teslovich TM, Chines PS, Gliedt TP, Boehnke M, Abecasis GR, Willer CJ. LocusZoom: Regional visualization of genome-wide association scan results. Bioinformatics 2010; 26: 2336–2337
- [23] Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MAR, Bender D, Maller J, Sklar P, de Bakker PIW, Daly MJ, Sham PC. PLINK: A tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. Am J Hum Genet 2007; 81: 559–575
- [24] Reider B. Medial collateral ligament injuries in athletes. Sports Med 1996; 21: 147–156
- [25] Roach CJ, Haley CA, Cameron KL, Pallis M, Svoboda SJ, Owens BD. The epidemiology of medial collateral ligament sprains in young athletes. Am J Sports Med 2014; 42: 1103–1109
- [26] Roos TR, Roos AK, Avins AL, Ahmed MA, Kleimeyer JP, Frederidson M, Ioannidis JP, Dragoo JL, Kim SK. Genome-Wide Association Study Identi es a Locus Near Cadherin8 Associated With Rotator Cu Injury. Am J Sports Med submitted.
- [27] Schein A, Matcuk G, Fau-Patel D, Patel D, Fau-Gottsegen CJ, Gottsegen Cj Fau-Hartshorn T, Hartshorn T, Fau-Forrester D, Forrester D, Fau - White E, White E. Structure and function, injury, pathology, and treatment of the medial collateral ligament of the knee. Emerg Radiol 2012; 19: 489–498
- [28] Skol AD, Scott LJ, Abecasis GR, Boehnke M. Joint analysis is more e cient than replication-based analysis for 2-stage genome-wide association studies. Nat Genet 2006; 38: 209–213